特泊替尼耐药后的停药指征
基于VISION临床试验数据及临床实践，特泊替尼耐药后是否需要停药主要取决于疾病进展模式和患者耐受性，具体可分为以下情况：
一、明确的停药指征
1. 影像学确认的肿瘤进展
当影像学检查（CT/MRI）显示出现以下情况时，应考虑停药：
RECIST定义的PD：靶病灶直径总和增加≥20%，或出现新发病灶
多部位进展：如肝转移灶增大、淋巴结肿大、恶性腹水、脑转移复发等多器官同时进展
快速进展：肿瘤体积在短期内（如4-6周内）显著增大
2. 临床症状显著恶化
即使影像学进展不明显，但出现以下症状时也需考虑停药：
呼吸困难加重：提示可能出现间质性肺病或肿瘤快速进展
恶性胸腹水：导致严重腹胀、呼吸困难
疼痛加剧：肿瘤侵犯神经或骨骼导致的难以控制的疼痛
脑转移相关症状：头痛、呕吐、神经功能障碍等
3. 确认的耐药机制
通过二次活检或液体活检发现获得性耐药突变时：
MET二次突变：如Y1230X、D1246N等突变可导致I型MET TKI（包括特泊替尼）耐药
旁路激活：检出FGFR1扩增、EGFR扩增、KRAS突变等
MET扩增消失：在部分耐药患者中，原有MET扩增可能丢失，提示耐药机制转变
二、需个体化评估的情况
1. 缓慢进展或局部进展
对于疾病进展缓慢或仅单个病灶进展的患者，可考虑继续使用特泊替尼，并联合：
局部治疗：如放疗、射频消融、介入治疗
联合用药：根据耐药机制加用其他靶向药物（如奥希替尼、卡博替尼等）
2. 不良反应不耐受
如因不良反应需减量至250mg/日仍无法耐受时，应永久停药：
3级以上外周水肿持续存在
间质性肺病确诊
严重肝毒性（ALT/AST持续升高超过5倍正常值）
三、耐药后的处理策略
1. 换用其他MET抑制剂
II型MET抑制剂：如卡博替尼，可克服部分I型抑制剂耐药突变（如D1246N）
其他I型抑制剂：如卡马替尼、赛沃替尼，对某些耐药突变可能仍有效
2. 联合治疗方案
EGFR-TKI联合：对于EGFR突变伴MET扩增的耐药患者，可联合奥希替尼（ORR约50%）
化疗联合：换用含铂双药化疗方案
免疫治疗：对于无明确靶向靶点的耐药患者，可考虑免疫检查点抑制剂
3. 参加临床试验
对于多线治疗后耐药的患者，建议参加针对耐药机制的新药临床试验

总结：特泊替尼耐药后是否停药需综合评估影像学进展、临床症状和耐药机制。对于快速多部位进展或发现明确耐药突变的患者应立即停药；而缓慢进展者可考虑联合局部治疗继续用药。停药后务必进行二次活检或液体活检明确耐药机制，指导后续治疗选择，避免盲目换药。