他泽司他（Tazemetostat）的耐药性尚处于“临床观察+实验室解析”阶段，尚无系统性的长期随访数据，但已可勾勒出三个核心结论：
耐药确实存在，且发生率随用药时间延长而升高

多项回顾性摘要指出，接受他泽司他治疗的滤泡性淋巴瘤患者中，约 30–40% 在 1 年内出现影像或分子学进展；上皮样肉瘤队列的 2 年无进展率亦不足 20%，提示持续单药治疗后肿瘤终将逃逸。

机制分“靶内”与“靶外”两条主线
靶内：EZH2 催化口袋（SET 域）新发 Y666N、C663Y、W113C 等氨基酸替换，可阻断他泽司他与 SAM 结合位点的氢键网络，导致酶抑制失效，并与其他吡啶酮骨架抑制剂（如 valemetostat）交叉耐药；这些突变在患者重复活检中已被零星检出。
靶外：NSD1 失活、SWI/SNF 复合体缺失、PI3K-AKT-mTOR 或 MAPK 信号代偿性激活，均可维持 H3K27me3 水平或绕过细胞周期阻滞，从而使肿瘤继续增殖；体外模型显示联用 PI3K 抑制剂可部分恢复药物敏感性。

临床对策：尚未批准“耐药后”方案，但探索方向清晰

当前指南把“影像确认进展”作为停药指征；对于仍需 EZH2 通路抑制者，学术中心正评估序贯使用 EED 变构抑制剂（如 MAK683、EED226）或联合 PI3K/HDAC 抑制剂的挽救策略，初步体外-体内数据提示可克服部分突变型耐药。此外，建议进展时尽可能获取肿瘤组织进行二代测序，以甄别靶内突变或旁路激活，为后续临床试验筛选提供依据。

简言之，他泽司他耐药“可预见、可检测、暂无标准解”，需通过定期影像、重复活检和分子分型来及早识别，并借助联合或序贯新型表观遗传药物来延缓或逆转耐药。如需要购买请联系我们：yindu161678或yindu1616aaa