塞尔帕替尼(Selpercatinib)是一种高选择性RET酪氨酸激酶抑制剂,其作用机制可概括为以下三步:
1️⃣ 精准结合 RET 激酶 ATP 位点 药物分子以ATP竞争性方式直接嵌入RET激酶的ATP结合口袋,阻断ATP与RET结合。 这一结合锁定RET于非活化构象,使其无法完成自身磷酸化,从而切断下游信号启动开关。
2️⃣ 阻断致癌信号级联 RET融合或突变后持续激活,主要驱动两条通路: MAPK/ERK 通路 → 促进细胞无限增殖 PI3K/AKT/mTOR 通路 → 抑制凋亡、促进存活 塞尔帕替尼通过抑制RET自磷酸化,同步关闭上述两条通路,导致肿瘤细胞周期停滞并诱导凋亡。
3️⃣ 高选择性带来“脱靶毒性”极低 对RET野生型及常见突变(V804M/L、M918T等)的IC50低至0.92–2 nM; 对VEGFR、EGFR等激酶抑制活性弱60–100倍,因此皮疹、高血压等脱靶副作用显著少于多靶点TKI。
✅ 一句话总结 塞尔帕替尼通过**“ATP竞争性、高选择性抑制RET激酶自磷酸化”,精准关闭RET-MAPK/PI3K致癌信号,从而抑制肿瘤生长、诱导癌细胞凋亡**,并因高选择性而副作用更低